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  • Conferenza del 28 marzo 2003

    QUALITÀ DI VITA E STATO DI SALUTE NELL'ANZIANO OSTEOARTROSICO

    Prof. Quinzio GRANATA

    28 marzo 2003
    L'artrosi è una malattia articolare degenerativa, cronica e progressiva. È la malattia più diffusa e colpisce entrambi i sessi: ne soffrono oltre quattro milioni di persone. L'artrosi colpisce la maggior parte delle persone anziane, ma non ne sono risparmiati i più giovani, tanto che questa malattia risulta essere la principale causa di perdita di giornate lavorative; rappresenta il 73% delle affezioni reumatologiche.
    La frequenza dell'osteoartrosi, infatti, aumenta progressivamente con l'avanzare dell'età: tale incremento è progressivo fino ai 55-60 anni. Al di sopra dei 65 anni circa il 78% degli uomini e 1'87% delle donne presentano lesioni radiologiche tipiche della malattia. In rapporto all'età variano anche le sedi e il numero di articolazioni colpite.
    A fronte di questi dati epidemiologici si può pertanto dire che 1'osteoartrosi è una patologia tipicamente geriatrica, la sua incidenza è età correlata e nei paesi industrializzati si colloca al primo posto tra le patologie degenerative.
    Le articolazioni più frequentemente interessate sono: la colonna vertebrale, l'anca, il ginocchio, le dita delle mani e dei piedi.
    L'artrosi può essere classificata in una forma primaria, spesso diffusa a molteplici articolazioni e in una forma secondaria, più frequentemente localizzata.
    L'artrosi primaria riconosce terreno genetico predisponente e non è infrequente osservarla in più soggetti appartenenti alla medesima famiglia. L'artrosi secondaria può colpire anche soggetti giovani ed è legata, ad esempio, a traumi, obesità, malformazioni degli arti inferiori, attività lavorativa (uso di sistemi vibranti, manovre ripetitive sotto carico in posizioni fisiologiche), artriti.
    Il sintomo più frequente lamentato dal malato con artrosi è il dolore (Scala 1-10). Questo si accentua con il movimento e si riduce con il riposo. Raramente insorge durante il sonno, a meno che sia concomitante un processo infiammatorio. Con il progredire della malattia può essere presente anche a riposo e accompagnarsi alla sensazione di rigidità mattutina, generalmente di breve durata.
    Quando la degenerazione dell'articolazione è evoluta il malato presenta limitazione funzionale, più o meno invalidante a seconda delle sedi articolari coinvolte.
    Le articolazioni portanti artrosiche, per esempio anca e ginocchio, possono ostacolare il cammino; l'artrosi delle mani può compromettere la destrezza e la forza necessarie per gli atti quotidiani; l'artrosi della colonna può associarsi ad alterazioni dei dischi vertebrali con patologia compressiva sulle radici dei nervi e quindi dolore parestesico lungo gli arti (rachialgia, sciatalgia, cruralgia).
    Spesso sono presenti deformazioni (molto evidenti alle mani), con noduli a livello delle articolazioni interfalangee distali e prossimali con deviazione dell'asse.
    Una variante temibile che può colpire donne in età premenopausale è l'artrosi erosiva: in questa variante, diagnosticabile radiograficamente, possono essere persi completamente i normali rapporti articolari, come nell'artrite reumatoide o nell'artrite psoriasica, e nella rizoatrosi delle mani con grave compromissione della funzione.
    Nonostante non sia stato verificato un nesso tra condizioni climatiche e artrosi, il malato riferisce spesso che il dolore può accentuarsi durante i cambiamenti climatici, con l'umidità, con il vento, oppure quando si passa da un ambiente caldo ad uno freddo.
    La particolare intensità del dolore e la sua persistenza, unitamente ai deficit funzionali, rendono, nel tempo, difficile il mantenimento di una vita sociale, costringendo progressivamente il soggetto all'isolamento con le ben note conseguenze a carico della sfera psicologica e affettiva.
    Pertanto, una patologia inizialmente distrettuale può avere ricadute tali da incidere negativamente sulla qualità di vita dei soggetti, specie se anziani. Per questi ultimi non va inoltre sottovalutato come l'alterazione della statica e dell'andatura, conseguente al dolore e all'impedimento funzionale artrosico, espongano il paziente ad una accentuazione del rischio di caduta che rappresenta il maggior determinante delle fratture d'anca e vertebrali, cui si associano un aumento di altre malattie e perdita della autonomia. Com'è noto la disabilità è correlata all'età e più diffusa nel sesso femminile.
    In Italia secondo i dati ISTAT del 1998 il 21 % della popolazione ultrasessantacinquenne risultava disabile; negli Stati Uniti nel 1985 la percentuale dei disabili nella popolazione anziana era stimata al 15%; nel 2060 si calcola che raggiungerà il 30%. Questo comporterà la necessità di istituzionalizzare un maggior numero di pazienti ( dal 4 al 7% della popolazione anziana).
    Disabilità non è sinonimo di patologia cronica, ma né comunque può rappresentare una logica e a volte imprenscindibile conclusione. Dall'incidenza delle patologie osteoarticolari l'artrosi risulta essere la malattia cronica più diffusa nel mondo.
    Va sottolineato come tali patologie, prima ancora di determinare l'instaurarsi di disabilità permanenti, incidano sulla qualità della vita del paziente attraverso il dolore. Ma anche analizzando la perdita di autonomia e 1' instaurarsi di una disabilità preesistente in una fascia di popolazione particolare quale quella dei grandi vecchi, l'importanza delle patologie osteoarticolari risulta evidente. Da non trascurare questi dati molto evidenti: dai 45 -65 anni il 25,3%, dai 65 -75 anni il 43,7% e dopo i 75 anni il 55,4% della popolazione che vive a casa è colpita da malattie osteoarticolari.
    Da quanto detto, l'incidenza di questa patologie è più elevata rispetto a tutte le malattie croniche quali l'ipertensione, la cataratta, l'ipoacusia, la cardiovasculopatia, e il diabete, tanto che si ritiene 1'osteoartrosi come una sorta di fisiologico end point, punto terminale, connesso con la senescenza. Comunque, è proprio l'associazione di dolore, limitazione funzionale, depressione del tono dell'umore, che determina l'instaurarsi di un circolo vizioso che può sfociare nella totale perdita dell'autonomia e dell'autosufficienza con la creazione di un disabile grave e permanente con ripercussione sanitarie, sociali ed economiche sull'intera società.
    Il controllo del sintomo dolore è sicuramente l'elemento cardine su cui deve basarsi una corretta strategia preventiva e terapeutica. Se il trattamento del dolore rappresenta un momento imprenscindibile per ottenere una soddisfacente qualità di vita è indubbio che altri fattori di carattere generale svolgano un importante ruolo, a tal punto che si può affermare che il ritmo e la qualità di invecchiamento, con le sue conseguenze funzionali, dipendano o comunque vengano influenzate dallo stile di vita, da fattori ambientali e dall'efficienza e disponibilità dei servizi sanitari. Molto sinteticamente si può ricordare il ruolo negativo di alcol e fumo: si è evidenziato in questi fattori livelli più bassi di forza muscolare e di densità ossea, nonché un più rapido invecchiamento, nei fumatori e in coloro che abusano di sostanze alcoliche.
    Al contrario, una efficace prevenzione si ottiene con una costante regolare attività fisica che si attui attraverso un carico ponderale congruo sulle strutture scheletriche.
    È del resto noto che l'effetto stimolante dell'esercizio fisico e del carico ponderale sulla densità ossea e resistenza dello scheletro si esplichi in ogni fase della vita.
    Il mantenimento di un peso corporeo congruo, una corretta alimentazione, ed un adeguato apporto di calcio e vitamina D, rappresentano un altro fattore imprescindibile in una corretta strategia preventiva.
    Questa rapida disamina dei rapporti tra osteoartrosi, disabilità, e qualità della vita non può prescindere da una analisi del ruolo e dell'efficacia della terapia riabilitativa.
    Il primo scopo è sicuramente quello di contrastare la tendenza all'immobilità evocata dalla perdita della massa muscolare, della forza e dell'isolamento sociale susseguente alle difficoltà motorie.
    L'efficacia, quantitativa e qualitativa, di un intervento riabilitativo deve quindi mirare ad ottenere un aumento della forza muscolare, il mantenimento di una buona flessibilità ed elasticità articolare, la riduzione del dolore.
    Il potenziamento della massa muscolare e quindi della forza, è una componente spesso ingiustamente trascurata nella terapia riabilitativa della osteoartrosi.
    Analogamente una buona elasticità articolare previene il dolore, contrasta le deformazioni, ostacola le anchilosi.
    Le indicazioni terapeutiche che si possono fornire tendono ad essere comuni in tutte le localizzazioni artrosiche e comprendono: terapie fisiche riabilitative e termali con acqua e fango salsobromoiodico.
    La terapia fisica (fisioterapia) sfrutta mediante svariate strumentazioni, le applicazioni del calore applicato o indotto sulle articolazioni colpite, per indurre riduzione del dolore e migliore perfusione circolatoria. Molti soggetti artrosici trovano sollievo in ambiente caldo nell'esposizione al sole.
    Il mare, come la piscina termale, può essere molto utile al paziente artrosico. Il semplice galleggiamento permette movimenti che sono preclusi ai soggetti senza sollecitazioni articolari e favorisce la tonificazione muscolare.
    L'importanza della malattia artrosica sul piano sociale ed economico giustifica ampiamente il grande interesse verso nuove strategie terapeutiche farmacologiche e non, e riabilitative. È ipotizzabile che in futuro attraverso tecniche di biologia molecolare si possano anche attuare terapie geniche atte a prevenire o ad alleviare i sintomi caratteristici dell'osteoartrosi. Allo stato attuale, a fronte anche del costante invecchiamento della popolazione, non si possono assumere atteggiamenti attendistici e vanno usati tutti i mezzi in nostro possesso capaci di ridurre i sintomi per prevenire la disabilità da osteoartrosi nell'anziano. È in questa ottica che stanno trovando ampio spazio gli inibitori selettivi della COX-2, che ovviano almeno in parte agli innumerevoli inconvenienti legati all'assunzione cronica di FANS da parte del paziente anziano.
    I recenti COX-2 hanno dimostrato elevata efficacia analgesica ed antinfiammatoria, con concomitante significativa riduzione dei numerosi effetti collaterali che gravavano l'uso dei FANS tradizionali, specie sul tratto gastrointestinale. Quindi i nuovi COX-2 sono farmaci adatti alla terapia dei disturbi gastrointestinali nel paziente anziano, che andrà sempre attuata tenendo conto dell'eventuale polifarmacoterapia e delle modificazioni farmacocinetiche età-correlate. È verosimile quindi che l'impiego dei COX-2, per la maggiore maneggevolezza, troveranno ampio spazio nella terapia sintomatica dei pazienti anziani affetti da malattia artrosica.
    Un gruppo di pazienti europei si sono mobilitati nel mese di gennaio del 2001 sul tema dell'artrosi e di tutti gli altri reumatismi, patologie che colpiscono più di 103 milioni di Europei e una persona su dieci a livello mondiale, presentando ai Membri del Parlamento Europeo a Bruxelles un manifesto che sottolinea il fatto che nonostante un maggior numero di Europei conviva con questa patologia più che con altre malattie croniche, essa è rimasta molto indietro nell'agenda delle priorità delle politiche in materia di sanità e salute degli stati membri della Unione Europea.
    Il Manifesto presenta una serie di sfide per i dirigenti, i fautori delle politiche, i sistemi sanitari, i servizi sociali e i datori di lavoro eletti. Esso evidenzia che si deve assicurare la migliore qualità della vita alle persone colpite da questa patologia ed anche porre attenzione ai costi socio-economici di questa condizione che con il passare degli anni può togliere l'autonomia.
    L'associazione tra obesità ed artrosi è conosciuta sin dal 1939; recentemente, in uno studio su una popolazione urbana, è stata dimostrata la presenza di una maggiore incidenza di artrosi del ginocchio nei pazienti obesi, ed una incidenza doppia della patologia nelle donne rispetto agli uomini.
    L'obesità è oggi riconosciuta non solo come il più importante fattore di rischio prevenibile e/o eliminabile per l'insorgenza di artrosi, specie a carico delle articolazioni portanti, ma anche un fattore favorente l'aggravamento della condizione.
    È oggi inoltre chiaro che l'obesità ha un ruolo favorente non soltanto nei confronti della localizzazione dell'artrosi nelle sedi articolari sottoposte a carico quali anca, ginocchia, piedi e colonna vertebrale, specie nel tratto lombare, ma anche in articolazioni non portanti, quali le stemoclaveari, le interfalangee distali ecc.
    A dispetto dell'interesse storico nell'associazione tra obesità ed artrosi, non è stato identificato un chiaro nesso causale in tale associazione, e sono stati proposti sia meccanismi meccanici che metabolici.
    I meccanici spiegano soprattutto le artrosi delle articolazioni sottoposte a carico, lo stress meccanico dovuto al peso di per se sembra avere una maggior rilevanza rispetto alla localizzazione ed alla distribuzione del tessuto adiposo.
    I meccanismi metabolici (iperuricemia, diabete, ipercolesterolemia, iper e ipotiroidismo) sono in rapporto tra alterazioni metaboliche del soggetto obeso ed una alterazione del metabolismo della cartilagine articolare che possa favorire il danno artrosico.
    La obesità deve quindi considerarsi un fattore aggiuntivo, moltiplicatore di disabilità nei soggetti con artrosi e/o con dolore. Interventi di riduzione ponderale potrebbero avere una efficacia non solo nell'aumentare la mobilità nei pazienti anziani, ma anche nel ridurre il dolore e prevenire la disabilità.
    È da considerare tuttavia che non solo l'eccesso di peso, ma anche la eccessiva riduzione, specialmente nei pazienti che hanno superato la soglia dei 65 anni, sono associati ad un rischio più elevato di disabilità, e che la perdita di massa muscolare ha un ruolo importante nel declino della funzione fisica di questi anziani.
    Infine è necessario un accenno alle cure termali salsobromoiodiche che svolgono una azione benefica nelle malattie reumatiche e prevalentemente nell'artrosi attraverso un'azione antinfiammatoria, una riduzione del dolore e dello spasmo muscolare e un aumento delle difese immunitarie: inoltre in ambito neurologico diminuisce l'eccitabilità delle cellule nervose.
    Effetti locali: influenza positiva sulla funzionalità articolare, migliorata vascolarizzazione e stimolazione sugli scambi metabolici sulla cartilagine, aumentata neoformazione e ridotto assorbimento osseo, migliorata vascolarizzazione e trofismo muscolare, incremento del liquido sinoviale, effetto sedativo sui test muscolo-tendinei.
    Effetti generali: aumentata sudorazione, vasodilatazione cutanea, maggiore cessione di ossigeno ai tessuti, influenza sulle attività enzimatiche e sulla immissione in circolo di enzimi, diminuzione del livello ematico della creatinina, trigliceridi, cortisolo e fosfatasi alcalina. La durata della terapia è di 12 applicazioni di fango di tipo "maturo" per 15 minuti ad una temperatura di 37-38 gradi centigradi applicato nelle parti interessate e con un giorno di sospensione dopo la sesta seduta (in settima giornata). Il fango è rimosso allo scadere del tempo e ogni paziente viene sottoposto prima a doccia con acqua termale e successivamente a bagno termale alla temperatura di 30-31 gradi centigradi. I risultati che si ottengono, hanno confermato gli effetti curativi della fangobalneoterapia salsobromoiodica se ripetuta ogni 11- 12 mesi. Spesso l'artrosi vertebrale è associata alla osteoporosi e insieme possono accentuare ancora di più i dolori: è proprio la fangobalneoterapia che ha la proprietà di intervenire sulle varie strutture vertebrali quali il disco intervertebrale, i legamenti interapofisari e muscolotendinei, migliorando la microcircolazione sanguigna intorno all'osso e nell'osso e agendo sulle contratture dei muscoli paravertebrali e sulle rigidità articolari.
    Le cure termali evidenziano gli effetti curativi della fangobalneoterapia salsobromoiodica nella osteoporosi e nell'artrosi; vi è un'azione benefica sul metabolismo e sul trofismo osseo, con scomparsa del dolore, miglioramento della funzionalità articolare, incremento della massa ossea rispetto ai valori di partenza, e la rigenerazione della cartilagine.
    Per concludere, la fangobalneoterapia ha dato buoni risultati (70-80% di efficacia), riducendo il dolore e migliorando la mobilità articolare nella artrosi e osteoporosi vertebrale, nell'artrosi delle ginocchia, dell'anca, della mano, nelle distorsioni della caviglia, tendiniti, borsiti, allontanando, così, lo spettro della disabilità e della non autosufficienza purtroppo molto spesso presente negli ultra 75 enni.
    Secondo la OMS che nel mese di maggio 2002 ha elaborato la nuova Classificazione Internazionale del Funzionamento, della Disabilità e della Salute (ICF), l'artrosi e l'osteoporosi vengono interpretate come funzioni della mobilità delle articolazioni e delle ossa che devono essere interpretate attraverso una dialettica tra "modello medico " e modello sociale ". Il "modello medico" vede la disabilità come un problema della persona causato da malattie, traumi o altre condizioni di salute che necessitano di assistenza medica sotto forma di trattamento individuale da parte di professionisti. Tale assistenza è vista come la questione prioritaria, e a livello politico la risposta principale è quella di modificare o riformare politiche di assistenza sanitaria. Il "modello sociale " della disabilità, invece, vede la questione come un problema creato dalla società e, in primo luogo, nei termini di una piena integrazione degli individui nella società.
    La disabilità non è la caratteristica di un individuo, ma piuttosto una complessa interazione di condizioni, molte delle quali sono create dall'ambiente sociale.
    La questione riguarda gli atteggiamenti e le ideologie e richiede cambiamenti sociali; per questo modello le disabilità diventano, in breve, una questione politica.
    L'ICF è basato, quindi, sulla integrazione di questi due modelli opposti e l'approccio utilizzato è di tipo "biopsicosociale", nel tentativo di arrivare a una sintesi in modo da fornire una prospettiva coerente delle diverse dimensioni della salute a livello biologico, individuale e sociale.

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  • Conferenza del 21 marzo 2003

    L'OSSESSIONE DI ELIMINARE IL SINTOMO.
    L'ESPLOSIONE DEI FARMACI AGGRESSIVI:
    VERRÀ UN GIORNO LA PAURA DI CURARSI?

    Prof. Michele CAMPANELLI

    21 marzo 2003
    Lo stato attuale delle conoscenze sui fattori somatici e psicologici che intervengono nella regolazione del comportamento e nelle sue alterazioni, consente e rende anzi necessario, un approccio clinico integrato ad una serie di disturbi emotivi e comportamentali di vastissima diffusione.
    Il Prof. Campanelli, con altre parole, ha richiamato l'attenzione sul presupposto che il sintomo è un mezzo con cui una persona conquista una posizione di vantaggio nelle sue relazioni. Se vogliamo eliminare il sintomo occorre creare un contesto in cui il sintomo diventa un elemento di svantaggio. Occorre perciò prescrivere una corvée affinché la persona che mantiene il sintomo non ne ricavi più quella gratificazione che finisce per causare più disagio del problema originario.
    Infatti, sembra che non vi sia fine al numero di diete che si inventano e si rivendicano, per assicurare calo di peso e miglioramento della salute. Un tema che spesso ricorre tra queste diete è l'idea della combinazione particolare di cibo in cui, invece di combinare i principi nutritivi principali (carboidrati, grassi e proteine), il nocciolo sta nel dissociarli ed evitare il consumo simultaneo. Quest' idea (o mito) venne diffusa negli anni Trenta dalla Hay Diet, ma ha riconquistato popolarità negli ultimi anni, ed ha accumulato un crescente insieme di credenziali riguardo ai potenziali benefici.
    Al di là di una disquisizione su come queste diete potrebbero lavorare dal punto di vista nutrizionale, non è mai stata svolta alcuna sperimentazione che attestasse l'attendibilità di questo mito, almeno finora.
    Nell'ultimo fascicolo della rivista specializzata Jour­nal ofObesity, il gruppo del dottor Alain Golay, dell'Uni­versità di Ginevra, ha svolto per sei mesi un esperimen­to in cui sono stati messi a confronto gli effetti sulla perdita di peso. Sono stati coinvolti 54 pazienti obesi, che sono stati nutriti con una dieta ipocalorica (1100 Kcal al giorno), programmata in modo da assumere approssima­tivam ente il 45% dell'energia sotto forma di carboidrati e il 30% di grassi. La metà dei soggetti ha mangiato una dieta normale (con una composizione nutritiva bilancia­ta), e l'altra metà una dieta combinata (separando l'assunzione di grassi dai carboidrati).
    Questi ultimi soggetti hanno mostrato la tendenza a mangiare leggermente meno grassi (25%) di quelli sottoposti alla dieta normale bilanciata (31%). Ci si sarebbe dovuti aspettare, inoltre, che questa differenza, sebbene non molto significativa, insieme ai benefici rivendicati della combinazione di cibo, portasse ad una maggiore perdita di peso nei soggetti sottoposti alla dieta dissociata, ma non è stato così. Il gruppo sottoposto ad una dieta normale ha infatti mostrato la tendenza a perdere più peso (7,5 kg) rispetto agli altri (6,2 kg).
    Questo significa che il calo di peso è indipendente dalla distribuzione nutritiva all'interno dei pasti, ed è messa in relazione semplicemente al grado di restrizione di cibo, che nei due gruppi era identico. Inoltre, entram­bi i gruppi hanno mostrato una diminuzione identica nei livelli del grasso del corpo e di glucosio, colesterolo, trigliceridi e insulina nel plasma. Questo sta ad indicare che i benefici conosciuti legati alla salute sono gli stessi per entrambe le diete, indipendentemente dal tipo di assunzione di grasso e carboidrati.
    I soggetti di questo studio hanno seguito un program­ma di dieta fissato e sotto controllo. Per il momento non è possibile supporre che sia più o meno facile ridurre cibo in una situazione in cui la dieta combinata avvenga in uno stato di free-range. Nonostante ciò, questo studio ha smentito l'idea che separando l'ingestione dei princi­pi nutritivi di per se favorisca il calo di peso o sia più salutare. La cosa più sorprendente, comunque, è che ci siano voluti più di 70 anni prima che qualcuno si sia messo a sperimentare le rivendicazioni dei benefici avanzati per la prima volta di Hay Diet secondo la quale "Combinare gli alimenti" non a nulla a che vedere con il concetto del combinare le proteine.

    VERRÀ UN GIORNO LA PAURA DI CURARSI?
    DESCRIZIONE DEI MEDIATORI NEUROENDOCRINI

    Il disturbo del comportamento alimentare più studiato dal punto di vista neuroendocrino è l'anoressia, caratterizzata clinicamente dalla perdita di peso e dall'amenorrea. Nel periodo di perdita di peso, in particolare, sono state individuate numerose anormalità neuroendocrine, la principale delle quali è l'ipercortisolismo da attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene. Sono presenti inoltre ipogonadismo ipotalamico, anormalità dell'asse Ormone della crescita- Somatomedina C e anormalità della secrezione dell'Arginina Vasopressina.
    La secrezione circadiana dell'ACTH e del cortisolo è caratterizzata da circa sette-dieci episodi pulsatili, maggiormente concentrati nelle prime ore del mattino. Oltre al ritmo circadiano l'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene è sotto l'influenza di eventi stressanti, di influenze inibitorie di origine nervosa e di varie altre influenze a feedback negativo. In particolare, come abbiamo già visto, la secrezione del CRH ipotalamico è sotto l'influenza di vari neurotrasmettitori; ma anche i glucocorticoidi secreti dal surrene, esercitano la loro influenza, con feedback negativo sulla secrezione delll'ACTH ipofisario e del CRH ipotalamico. Nella fase di perdita di peso dell'anoressia nervosa, sebbene il ritmo circadiano di secrezione del cortisolo sia conservato, si ha un discreto ipercotisolismo, con livelli di cortisolo urinario libero paragonabili a quello di soggetti con depressione o con morbodi Cushing di media gravità. I soggetti anoressici hanno, inoltre, in risposta alla somministrazione di ACTH esogeno, un aumento della secrezione di cortisolo plasmatico al di sopra della norma e non rispondono al test di soppressione dell'ACTH con il desametasone.
    Sono stati proposti numerosi modelli per spiegare l'ipercortisolismo dell'anoressia nervosa, come la diminuita clearance del cortisolo, l'aumentata affinità per la globulina legante il cortisolo e la diminuzione della concentrazione dei recettori per il cortisolo. Tuttavia è stata notato che alla somministrazione di CRH esogeno si ha una diminuita elevazione dei livelli dell'ACTH, nonostante la concomitante accentuata risposta surrenalica.
    Questi dati suggeriscono una aumentata risposta del surrene a quote minori di ACTH, probabilmente legata ad una maggiore sensibilità della corteccia surrenalica, resa ipertrofica dallo stress cronico del digiuno. Nei pazienti anoressici studiati a tre-quattro settimane dal recupero del peso corporeo, l'ipercortisolismo è risolto, ma lo stimolo del CRH da sempre una risposta deficitaria dell'ACTH; in pazienti studiati, invece, dopo mesi o anni dalla soluzione dell'ipercortisolismo, l'ACTH basale e dopo stimolo con CRH, come il cortisolo basale, risultano essere nella norma.
    Questi dati, quindi, sembrerebbero confermare l'ipotesi che l'iperattivtà surrenalica sia una conseguenza del digiuno e non una caratteristica intrinseca della malattia.
    D'altra parte gli elevati livelli di CRH endogeno potrebbero essere legati non solo allo stress della malnutrizione, ma anche alla presenza di sintomi depressivi; infatti nei pazienti depressi si hanno quadri neuroendocrini sovrapponibili a quelli degli anoressici ed alcuni sintomi in comune come l'anoressia, la diminuita libido, l'ipogonadismo ipotalamico.
    Le conseguenze dell'ipersecrezione di CRH non sono state ben chiarite nell'uomo; si è visto, però, in modelli sperimentali animali, che la somministrazione centrale di CRH, induce oltre alla attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene, anche una serie complessa di risposte fisiologiche e comportamentali di adattamento a situazioni di stress, che richiamano strettamente ai sintomi clinici dell'anoressia nervosa, come l'attivazione motoria,l'anoressia, la diminuzione della libido, l'ipogonadismo ipotalamico e una serie di comportamenti che suggeriscono ansietà.
    Un altro importante sintomo nella anoressia nervosa è l'amenorrea, che può essere spiegata sia dalle carenze nutrizionali che dalla attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene, ma questi aspetti non chiariscono del tutto il problema. Si è visto, infatti, che la maggior parte delle anoressiche diventano amenorroiche prima di subire una significativa perdita di peso e anche quando lo recuperano non sempre tornano ad avere le mestruazioni.
    Il quadro ormonale delle anoressiche è caratterizzato dalla riduzione del livello plasmatico delle gonadotropine ipofisarie, LH (ormone luteinizzante) ed FSH (ormone follicolo- stimolante), sia basale che dopo stimolazione con GnRH (ormone liberante le gonadotropine), con bassi livelli di estradiolo non fluttuanti. Il rapporto LH/FSH è invertito e di tipo prepubere. È, perciò, stata ipotizzata a questo proposito anche l'influenza della melatonina, ormone prodotto dall'epifisi. La melatonina svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo puberale, inibendo l'asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi fino al momento della "crisi puberale", dove una sua progressiva diminuzione libererebbe dalla influenza inibitoria i nuclei ipotalamici e quindi l'ipofisi, con aumento dei livelli circolanti delle gonadotropine.
    Nelle pazienti anoressiche l'amenorrea potrebbe quindi essere dovuta ai livelli elevati di melatonina. Potrebbe, infatti, essere lo stress psichico e fisico a cui sono sottoposte queste pazienti, a causare una elevazione dei livelli circolanti di diverse sostanze antistress, tra cui appunto non solo il CRH, con attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene, ma anche la melatonina,con riduzione quindi, non solo dell'appetito, ma anche della produzione del GnRH, delle gonadotropine e infine alterazioni del ciclo mestruale.
    L'ipotiroidismo di queste pazienti, conseguente alla malnutrizione, spiega altri sintomi clinici quali la bradicardia, la cute secca, la perdita di capelli, l'ipotermia. Nei soggetti bulimici si può presupporre un coinvolgimento del sistema neuroendocrino, poichè i dati sperimentali sono scarsi, soprattutto per quelle pazienti che hanno avuto in precedenza una storia di anoressia nervosa; ma, sebbene i livelli del cortisolo plasmatico siano più alti che nei controlli, il cortisolo urinario, l'ACTH basale e dopo stimolo con CRH, sono nella norma. Recentemente si è visto che in pazienti bulimiche sottoposte a stimolo con GnRH, il profilo degli ormoni ipofisari LHed FSH è nella norma, mentre la curva del TSH (ormone stimolante la tiroide) in risposta allo stimolo con TRH (ormone liberante il TSH) risulta esagerata e ritardata come da ipotiroidismo secondario.
    Quest'ultimo dato sembrerebbe suggestivo di una compromissione ipotalamica anche per le bulimiche. È interessante il dato che in pazienti psicotiche con disturbi del comportamento alimentare, nonostante la denutrizione e l'amenorrea, i profili ormonali rientrano nella norma, tranne che per i parametri legati alla grave denutrizione.
    Esistono, oltre ai maggiori e più conosciuti disturbi del comportamento alimentare, dei quadri sindromici caratterizzati da una peculiare sensibilità cronobiologica del disturbo alimentare, di tipo prevalentemente bulimico, associati con disturbi del tono dell'umore. Vengono distinti in gruppi diversi rispetto alle pri ncipali caratteristiche cliniche, anche se tendono frequentemente alla sovrapposizione degli elementi clinici.
    La "Carbohydrate Craving Obesity" (CCO) degli autori anglosassoni, è contraddistinta, da massiccia e selettiva assunzione (craving) di carboidrati (pane, pasta, dolci...), con modalità di tipo compulsivo e accentuazione del disturbo del comportamento alimentare nella seconda parte della giornata, associata a disturbi affettivi di tipo depressivo.
    Nella cosidetta "Sindrome Premestruale" o "Disturbo Disforico della Tarda Fase Luteinica" (DDLLF), oltre ai disturbi affettivi, cenestopatici e comportamentali tipici di questa sindrome, è presente anche il "craving" per i carboidrati, al quale segue in genere un miglioramento del tono dell'umore.
    Il "Disturbo Affettivo Stagionale" (SAD) è caratterizzato da una ritmicità circa annuale, la cui sintomatologia è inversamente correlata con la durata giornaliera del fotoperiodo. Oltre alla tipica ritmicità, l'elemento sintomatologico principale del SAD è la depressione ,con caratteristiche atipiche, come malumore ed irritabilità; scompare la tipica polarità mattutina della depressione psicotica, mentre il disturbo tende ad accentuarsi nel pomeriggio e nella serata, con sensazione di stanchezzza, astenia, sonno aumentato e difficoltà di risveglio. Completa la sindrome il "craving" dei carboidrati, che anche in questo caso sortisce nel soggetto un effetto prevalentemente positivo sul tono dell'umore. L'allungamento del fotoperiodo durante i mesi primaverili ed estivi, comporta un miglioramento sia del tono dell'umore che del disturbo del comportamento alimentare.
    Dal punto di vista patogenetico, poichè esiste una stretta correlazione tra incidenza e gravità del SAD e fotoperiodo, è stata ipotizzata una modificazione della secrezione circadiana dell'ormone epifisario melatonina, in grado di spiegare,soprattutto, la sintomatologia disforico-depressiva. Infatti, nei mammiferi la produzione di melatonina è inversamente correlata con la durata della luce ambientale, per cui la melatonina è prevalentemente secreta durante la notte.
    Quindi l'ipotesi attualmente più accreditata riconosce in una alterazione del ritmo circadiano della melatonina, con estensione del suo picco notturno a parte del giorno successivo, il ruolo patogenetico o perlomeno il correlato biologico più probabile al quadro sintomatologico del SAD.
    Per tutti questi quadri sindromici esistono una serie di evidenze cliniche (disturbo dell'umore e dell'emotività), sperimentali (livelli liquorali di serotonina, risposte endocrine allo stimolo con agenti serotoninergici) e farmacologiche (efficacia terapeutica di farmaci che potenziano la trasmissione serotoninergica), che indicano nella difettosa regolazione della trasmissione serotoninergica l'ipotesi patogenetica più probabile.
    Il sistema serotoninergico svolge un ruolo fondamentale nella modulazione del comportamento alimentare, sessuale, nella regolazione della temperatura corporea e del tono dell'umore; è quindi plausibile che una disregolazione a questo livello conduca ad una modificazione di questi aspetti relazionali dell'individuo rispetto all'ambiente. Inoltre, sia il disturbo che la sintomatologia, sono tipici del sesso femminile, mentre, invece, nel sesso maschile la disregolazione serotoninergica comporterebbe una diverso e più ampio range di distribuzione dei disturbi comportamentali e affettivi.
    Esiste un modello interpretativo che mette in relazione l'effetto positivo della massiccia assunzione dei carboidrati sul tono dell'umore e sugli altri sintomi del SAD e sindromi correlate, con la disregolazione del sistema serotoninergico. Secondo questo modello l'assunzione dei carboidrati porta ad una aumentata produzione di insulina, la quale favorisce, attraverso una aumentata disponibilità di triptofano plsmatico ( precursore, a livello del SNC, della serotonina), il passaggio di questo aminoacido attraverso la barriera emato- encefalica. Questa aumentata disponibilità di triptofano, porta ad una aumentata sintesi di serotonina. La maggiore disponibilità di questo neuro-mediatore a livello del SNC e, in particolare, dei centri ipotalamici, compenserebbe l'alterato tono serotoninergico, portando ad una normalizzazione i disturbi della sfera emotiva ed affettiva. Ma dall'esplosione dei farmaci aggressivi: verrà un giorno la paura di curarsi?

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  • Conferenza del 14 marzo 2003

    PROBLEMI ATTUALI DELLA MEDICINA GENETICA: LE CELLULE STAMINALI

    Prof. Giovanni RUSSO

    14 marzo 2003
    Desidero ringraziare Monsignor Josia e Don Mario Pio ai quali devo riconoscere una facoltà precognitiva per avermi suggerito un argomento del quale anche io, fino a poco tempo fa, non conoscevo l'attualità e l'importanza.
    È un argomento che ha avuto negli ultimi tempi un incredibile sviluppo con un andamento da "motus in fine velocior" per l'apporto di nuove, continue acquisizioni che hanno aperto orizzonti sconfinati, talora preoccupanti, in tutti i campi della biologia e della medicina.
    La genetica è il capitolo delle scienze naturali che studia l'origine e lo sviluppo di tutti gli esseri viventi, dagli organismi più semplici, virus e batteri, fino all'homo sapiens. Solo i prioni, responsabili dell'encefalopatia spongiforme bovina e della malattia di Kreutzfeld-Jacob umana, non posseggono materiale genetico e si sviluppano a spese di quello dell'organismo parassitato.
    Genoma: è la parte del nucleo cellulare deputata alla riproduzione cellulare ed è specifico per ogni organismo tanto che la sua ricostruzione da parte di minime tracce ha assunto grande importanza in medicina legale perché consente di ottenere il codice genetico di ciascun individuo. Solo i gemelli monocoriali hanno lo stesso genoma perché derivano dalla stessa cellula uovo. Per meglio comprendere le attuali cognizioni, in continua evoluzione è bene seguire un "excursus historicus" per conoscere le varie tappe dello sviluppo scientifico.

    • 1856 Johann Mendel (Frà Gregorio) un umile frate agostiniano boemo, coltivando due qualità di piselli si accorse, con geniale intuizione, che le due specie di legumi si riproducevano secondo regole precise manifestando a seconda dei casi il genotipo o il fenotipo ed enunciò le leggi di Mendel che regolano la riproduzione di tutti gli esseri viventi sia vegetali che animali secondo il principio dell'ereditarietà.
    • 1859 Johann Franciscus Miescher medico dell'Università di Basilea, divenuto sordo per un'infezione agli orecchi, si dedicò allo studio dei cadaveri. Facendo bollire il pus degli ascessi riuscì ad isolare una componente del nucleo cellulare che chiamò acido nucleico che in seguito verrà identificata col DNA.
    • 1946 Herman Joseph Muller (premio Nobel) con lo studio sulla Drosophyla Melanogaster (moscerino dell'aceto) evidenziò i cromosomi e potè descrivere la mappa cromosomica umana composta di 46 elementi di cui ventitrè di derivazione materna ed altrettanti di derivazione paterna. Ebbe una vivace polemica con l'accademico russo Lysenko che in nome del progressismo socialista negava la trasmissione ereditaria dei caratteri genotipici.
    • 1953 Crick (inglese) e Watson (americano), premi Nobel del 1962, dimostrarono, con la diffrazione ai raggi X, che la cromatina del nucleo ha una configurazione a doppia elica con ponti di giunzione e forma come un gomitolo che sciolto sarebbe lungo qualche metro. Inoltre con gli enzimi di restrizione hanno dimostrato che ogni cromosoma è composto di molti geni ciascuno con una sua specifica attribuzione.
    • 1959 Ochoa e Komber ricevono il premio Nobel per la sintesi chimica degli acidi nucleici (DNA - RNA).
    • 1982 Inizia il periodo dell'ingegneria genetica che con il metodo del DNA ricombinante consente di produrre organismi e principi attivi geneticamente modificati. Tale metodo, che ha suscitato tante preoccupazioni per gli eventuali pericoli correlati ad alimenti prodotti con mezzi artificiali, ha altresì consentito di ottenere per biosintesi farmaci preziosi che hanno la stessa costituzione genetica di quelli prodotti dall'organismo umano. 
      Basti pensare all'insulina per la cura del diabete di tipo I o diabete giovanile insulino dipendente che attualmente è tutta di tipo umano mentre in passato era di origine animale e meno efficace. Lo stesso si può dire per l'eritropoietina che consente di curare l'anemia degli emodializzati, una volta costretti a continue trasfuzioni di sangue. Lo stesso vale per l'ormone della crescita (Growth hormone, GH) che in passato veniva estratto dalle ipofisi di cadaveri ed aveva provocato alcuni casi di Kreutzfeld-Jacob nei bambini trattati in Francia.
    • 1985 Ralf e Prinstar iniziano la produzione di animali transgenici (maiali, scimmie) i cui organi possono essere utilizzati per i trapianti umani. Anche illustri teologi (Cencelli) sono favorevoli a tale metodo.
    • 1993 Kary e Mullis ricevono il premio Nobel perché riescono a ricreare da piccoli frammenti di cromatina, il quadro completo del genoma. Tale metodo che prende il nome di polymerase chain reaction viene usato per la tipizzazione dei virus (ad esempio quello dell'epatite C – ACV) ed ha trovato ampia diffusione in tutto il mondo in medicina legale come test genetico per risalire da minime tracce di sostanze biologiche (sangue, pelle, saliva) alla persona che le ha lasciate. Da pochi giorni è stato utilizzato per tipizzare il coronavirus responsabile della Sars (Sindrome Respiratoria Acuta di origine cinese).
    • 1996 Clonazione in Gran bretagna della pecora Dolly.
    • 2001 Francis Collins e Graig Venter dopo anni di studio con l'uso di sofisticati computer ed in competizione tra di loro, annunciano la completa decodificazione del genoma umano aprendo così il campo allo studio della componente genetica delle malattie.
    • 2003 Nel mese di gennaio viene diffuso l'annuncio della clonazione umana da parte della setta raeliana fondata dal francese Claude Vorilhon. A prescindere dalla scarsa attendibilità della notizia, tale pratica viene unanimamente condannata dalla comunità scientifica di tutto il mondo.

    Malattie di origine cromosomica: prima delle attuali recentissime conoscenze, già da molti anni erano note alcune importanti malattie ereditarie genetiche, trasmesse secondo le leggi di Mendel. Possiamo ricordare le più conosciute con la fondata prospettiva che potranno essere curate in futuro mediante la terapia genica.
    Emofilia. Tipica malattia ereditaria che si trasmette con una particolare caratteristica: colpisce solo i maschi, trasmessa da una madre apparentemente sana (diaginica perandrica) è nota anche per aver colpito famiglie reali come quella dell'ultimo zar della Russia, nella persona del giovanissimo Zarevic.
    Esiste un giallo dinastico perché non si riesce a spiegare come gli antenati della regina Vittoria d'Inghilterra fossero esenti dalla malattia, mentre i suoi discendenti ne furono colpiti. Di recente sono uscite delle pubblicazioni molto documentate in Inghilterra che cercano di chiarire l'arcano.
    Anemia mediterranea o talassemia: così chiamata perché colpisce gli abitanti del bacino del Mediterraneo e nella fattispecie l'Italia. Si manifesta in modo diverso a seconda che uno solo o entrambi i genitori siano portatori del gene talassemico. Le forme più lievi (o eterozigote) prendono il nome di malattia di Rietti-Greppi-Micheli e malattia di Silvestroni-Bianco.
    La forma più grave (o omozigote con entrambi i genitori portatori di geni patologici) prende il nome di morbo di Cooley dal medico americano che la descrisse alla fine dell'Ottocento. Può sembrare strano che una malattia mediterranea sia stata scoperta in America ma il motivo è molto semplice: Cooley era il medico della dogana di New York che si trovava a "Ellis Island" sotto la statua della Libertà ed aveva il compito di respingere alla visita medica gli immigrati che non erano in buone condizioni di salute. Non essendo un esperto di ematologia considerò tali malati come affetti da leucemia perché avevano in comune la grave anemia e l'epatospenomegalia. Oggi Ellis Island è trasformata in museo e si possono visitare i locali dove sono passati i nostri antenati e si conserva il registro con i nomi di coloro che sono stati rimpatriati per tale malattia.
    Attualmente in Italia il morbo di Cooley è stato studiato ed inquadrato magistralmente da una cara e brava collega d'università, la professoressa Bianco, che con pochissimi collaboratori e scarsi mezzi è riuscita a diagnosticare la malattia in tutti gli studenti del Lazio ed ha creato un centro per la lotta alle talassemie (di cui vi sono vari tipi anche in altre parti del mondo) che costituisce un modello di efficienza e di disponibilità anche nei confronti di malati stranieri. Sono convinto che meriterebbe il premio Nobel più di tanti altri scienziati, ampiamente pubblicizzati.
    Trisomie cromosomiche: con questo nome si comprendono alcune gravi anomalie genetiche dovute al fatto che durante la formazione dei gameti o cellule sessuali, la meiosi o riduzione a metà del numero dei cromosomi per consentire la fusione delle cellule materna e paterna, uno degli elementi rimane indiviso per cui nell'embrione risulterà un cromosoma formato da tre elementi anziché due. La più nota è la trisomia del cromosoma 21 materno che provoca la sindrome di Down, una volta chiamata mongolismo. Per poter fare la diagnosi prenatale si ricorre, molto spesso, all'amniocentesi cioè alla puntura del sacco amniotico allo scopo di studiare i cromosomi dell'embrione. Tale pratica, non scevra di pericoli e di danni per il nascituro, oggi può essere sostituita dalla ecotomografia, tecnica incruenta, che consente di riconoscere eventuali anomalie embrionali.
    Trisomie dei cromosomi del sesso: il sesso è definito geneticamente da due piccoli cromosomi che si chiamano XX nella donna ed XY nell'uomo. Anche in questo campo esistono trisomie che provocano particolari anomalie:

    • Sindrome di Klinefelter o trisoma XXY: si tratta per lo più di maschi molto belli un po' effemminati che sono normali in tutto anche nei rapporti intimi ma purtroppo sono irreversibilmente sterili.
    • Più grave la sindrome femminile XXX che riguarda donne che oltre alla sterilità presentano ritardo complessivo dello sviluppo.
    • La sindrome XYY o trisomia maschile sembra collegata ad alterazioni caratteriali e comportamentali.

    Altro fenomeno patologico è quello della traslocazione o traslazione per cui un frammento di un cromosoma si va ad inserire in un altro della stessa cellula. È il caso del cromosoma Philadelphia caratteristico della leucemia mieloide cronica. Fenomeni di traslazione si trovano anche in alcune malattie neoplastiche come i linfomi non Hodgkin di cui è stato riferito in un recente congresso medico. Infine alcuni tipi di inquinamento come quello dell'Enichem di Priolo (Siracusa) possono provocare alterazione del genoma con nascita di bambini che pagano un alto tributo alle malattie degenerative e neoplastiche.
    La recentissima completa decodificazione del genoma umano apre enormi prospettive di sviluppo scientifico sia in campo teorico che in campo preventivo e terapeutico. Le ricerche, già iniziate in tutto il mondo con grande fervore, mirano ad ottenere alcuni risultati che si possono così accennare senza trascurare di fare una chiara distinzione tra realtà operativa e fantascienza per non creare false aspettative in alcune categorie di malati. Come dice il prof. Boncinelli "la scienza seria non è spettacolo e l'informazione scientifica dovrebbe essere più oculata e prudente".

    • Isolamento dei singoli geni o di gruppi di geni responsabili delle varie malattie. Quando negli anni '50 il prof. Luigi Gedda creò all'Università La Sapienza il primo Istituto di genetica medica d'Italia fu considerato da molti come uno studioso di scienza astratta senza aggancio con la realtà. Sono tornato di recente nell'Istituto per la commemorazione del fondatore ed ho trovato una fucina di ricerche d'avanguardia ed il prof. Dalla Piccola, attuale titolare, ci ha annunziato tra l'altro di aver localizzato il gene responsabile del morbo di Parkinson, da cui potranno derivare grandi possibilità operative per la cura della malattia. Dalla Francia il gruppo Genoscope ha segnalato la presenza sul cromosoma 14 del gene della forma familiare del morbo di Alzheimer.
    • Genomica funzionale: consiste nello studio del DNA per svelare la predisposizione alle malattie familiari ed in particolare ai tumori.
    • Correzione dei geni responsabili di malattie con impianto di geni sani attraverso l'introduzione di cellule staminali.

    CELLULE STAMINALI

    Come appena accennato, si vanno profilando nuovi interessanti legami tra le anomalie genetiche e le cellule staminali. Ma cosa sono le cellule staminali? Negli anni cinquanta (1950) due studiosi italiani di Pavia, i professori Ferrata e Storti, pubblicarono, un ponderoso trattato di ematologia nel quale sostennero per primi l'esistenza di cellule primarie, progenitrici degli altri stipiti cellulari, indifferenziate e pluripotenti che chiamarono cellule staminali o istioblasti. La loro teoria suscitò molte riserve nel mondo scientifico internazionale perché mancavano i dati sperimentali di riscontro o "evidences".
    In Italia fu accolta con entusiamo da noi giovani medici perché apriva la strada ai trapianti di midollo. Ma, come scrive in un recente articolo il prof. Fremiotti, creatore col prof. Pratesi del Centro Ematologico del S. Giovanni, era un modo di "jurare in verbo magistri". Col tempo però, come talora succede, dagli ambienti più critici è venuta la conferma.
    Nel 1961 Till e Barbara Mac Clintock, due studiosi americani, premi Nobel per la medicina nel 1966, eseguirono un esperimento fondamentale, destinato a modificare tutte le cognizioni allora vigenti in merito all'origine delle cellule midollari. Sottoposero due topolini ad una dose massiva di radiazioni ionizzanti in modo da distruggere completamente la matrice midollare. Uno solo fu sottoposto a trapianto con midollo parentale e si vide che non solo era in grado di sopravvivere ma che si formavano tante piccole colonie di cellule progenitrici capaci poi di differenziarsi, a seconda della sede di sviluppo in colonie di globuli rossi (CFR-Burst) globuli bianchi (CFU-Genn) e piastrine. Venivano così dimostrati due assunti basilari: l'origine comune delle varie cellule dagli elementi staminali e la loro differenziazione ambientale, possibilità che costituirà in seguito la punta di diamante nell'utilizzazione delle cellule staminali allorché si potè verificare che gli stessi risultati erano ottenibili anche nell'uomo.
    Dal punto di vista morfologico le cellule staminali sono piccoli elementi simil-linfocitari del diametro circa 10 micron e si distinguono dai comuni linfociti perché portano un antigene di superficie cd 34 detto cluster di differenziazione una specie di marchio d'origine che si mette in evidenza con antigeni monoclonali fluorescenti mediante un apparecchio detto "citofluorimetro" che agisce con un meccanismo di immunofenotipizzazione a fluorescenza. Possono essere isolate dal sangue midollare e dal sangue periferico con un separatore cellulare a gradiente di sedimentazione che consente di ottenere una raccolta selezionata di elementi staminali. Tali elementi, una volta trapiantati, non solo evolvono nelle varie fasi di maturazione ma sono capaci anche di riprodurre cellule indifferenziate conservando così la capacità di proliferazione per automantenimento. Per favorirne lo sviluppo si usano fattori di crescita tissutale ottenuti con la tecnica del DNA ricombinante, come vedremo meglio in seguito. Data la frequenza sempre crescente di utilizzazione delle cellule staminali sorge il problema di come ottenerle in modo atto a soddisfare tutte le molteplici esigenze. Sui metodi adoperati per ottenere le cellule staminali è necessario portare qualche elemento di chiarezza nell'ambito di opinioni talora contrastanti che danno luogo a polemiche spesso pretestuose atte a creare questioni ideologiche e dottrinali.

    • La prima possibilità consiste nell'utilizzare gli embioni congelati non più usati per le teniche di fecondazione in vitro. Si tratta di embrioni allo stadio di blastocisti formati da circa 200-300 cellule. Tale metodo, accettato in Gran Bretagna, è rifiutato da tutti gli altri paesi, compresi gli USA, perché sfrutta organismi potenzialmente vitali e pertanto non è moralmente accettabile. Il prof. Veronesi sostiene, a titolo personale, che si può scegliere il male minore e che è meglio utilizzare tali piccoli embrioni per aiutare i malati piuttosto che procedere alla loro inevitabile distruzione.
    • La seconda possibilità prende il nome di metodo italiano perché è stato proposto dalla Commissione Dulbecco, nominata dal Ministero della Sanità. Tale metodo consiste nell'utilizzazione di un ovulo femminile che viene enucleato e sottoposto all'innesto del nucleo di una cellula somatica cutanea o mucosa. Col nuovo nucleo inserito artificialmente, la cellula è in grado di svilupparsi e di riprodurre gli elementi staminali. Anche questo metodo è eticamente discutibile perché la tecnica è la stessa che si adopera per la clonazione artificiale.
    • Utilizzazione del sangue della placenta e del cordone ombelicale, che è ricco di cellule che provengono da donne in genere giovani e sane che hanno appena partorito e che offrono quindi ottime garanzie di efficacia terapeutica, come le cellule embrionali. L'unico problema consiste nel fatto che la raccolta è un po' indaginosa, perché presuppone la collaborazione di tutti i reparti di ostetricia e ginecologia, cosa che in realtà ancora non avviene.
    • Tecnica che prende il nome dall'acronimo T.M.S.A, ancora in fase sperimentale, prevede il trasferimento di un nucleo di cellula somatica, non embrionale, in un citoplasma artificiale che verrebbe a sostituire l'ovocita e consentirebbe il normale sviluppo degli elementi staminali, con esclusione di qualsiasi riserva etica.
    • Molto promettente è un metodo rivoluzionario scoperto casualmente da una ricercatrice araba che lavora a Londra al King's College, la dottoressa Ilham Abuliada-Yal. La studiosa, mentre si occupava della normale coltura di cellule mature in vitro, si è accorta che, in particolari condizioni ambientali, con l'aggiunta per errore di alcune sostanze, si poteva ottenere la regressione delle cellule adulte in cellule staminali. Tale metodo, confermato dai controlli eseguiti presso la Royal London-Hospital Medical School, consentirebbe di mettere a disposizione della biologia e della medicina una fonte controllata ed inesauribile di cellule staminali senza alcuna implicazione di ordine umano e morale. Peccato che il metodo sia stato già brevettato a scopo lucrativo!
    • Studi recentissimi americani, del 2003, eseguiti da Thomas Zwaka e James Thomson hanno consentito di ottenere in coltura una linea di cellule staminali capaci di riprodursi indefinitamente senza ricorrere ad elementi embrionali, ma ancora non si è arrivati alla fase operativa di utilizzazione.

    PROTOCOLLI TERAPEUTICI GIÀ IN CORSO DI APPLICAZIONE O SPERIMENTAZIONE

    Trapianto di midollo osseo

    I primi tentativi di trapianto di midollo osseo eterologo da donatore furono eseguiti presso l'Istituto di Medicina del Lavoro dell'Università di Roma "La Sapienza" negli anni cinquanta (Paterni-Germini-Russo con l'avallo del prof. Mathé di Parigi) per combattere l'anemia aplastica da benzolismo che colpiva alcune categorie di operai. Purtroppo in quell'epoca non si conosceva ancora la reazione da rigetto provocata dagli antigeni di istocompatibilità e dopo un lieve miglioramento si ebbe la comparsa di anomalie preleucemiche (sindrome di Pelger-Huet) con esito infausto.
    Solo vent'anni dopo, con lo studio del sistema di istocompatibilità maggiore (H.L.A.), fu possibile procedere ai primi trapianti sempre eterologhi, istocompatibili senza provocare la terribile reazione da rigetto (Graft Versus Host Disease).
    Oggi il trapianto eterologo è limitato a quei casi in cui il midollo osseo è completamente compromesso e non è più in grado di fornire cellule staminali. Come avviene nelle anemie aplastiche, nel morbo di Cooley, nel plasmocitoma ed in alcune forme avanzate di leucemie. I donatori, preferibilmente genitori o fratelli, vengono preparati con fattori di crescita umani ricombinanti per arricchire il loro midollo di cellule staminali. Tali fattori ottenuti per via biosintetica, sono in grado di stimolare l'attività proliferativa del midollo anche nelle persone che sono state sottoposte a radio e chemioterapia per tumori. I più noti sono filgrastim, lenograstim e molgramostim e, pur essendo molto cari, vengono forniti dal s.s.n. Il ricevente viene sottoposto a panirradiazione per eliminare tutti i focolai di cellule malate, viene trasfuso col midollo del donatore e deve restare a lungo nella camera sterile, perché è completamente privo di potere immunitario di difesa, finché non si sviluppano le colonie di cellule trasfuse che ripopolano il midollo e divengono capaci di svolgere la loro funzione protettiva.

    Trapianto autologo

    In questo caso le cellule staminali non sono fornite da un donatore, ma è il malato stesso che, dopo arricchimento con i fattori di crescita sopra citati, viene sottoposto a filtrazione del sangue con "il separatore a gradiente di sedimentazione" che seleziona le cellule staminali.
    Queste ultime verranno poi ritrasfuse dopo panirradiazione o panchemio terapia. Sempre indispensabile è la degenza in camera sterile con risultati che, specie nei bambini, sono spesso molto favorevoli quando si ricostituisce la normale popolazione di cellule sane.

    Terapia genica delle malattie sistemiche

    Si tratta di una tecnica avveniristica, ancora in fase sperimentale. In Italia è stata attuata per la prima volta presso l'Istituto S. Raffaele di Milano, creato per iniziativa di un attivissimo prelato, Don Verzè, e che ormai è conosciuto ed apprezzato in tutto il mondo come centro d'avanguardia per ricerche e sperimentazione in campo medico-biologico. Con una tecnica esclusiva gli scienziati del San Raffaele, diretti da Claudio Bordignon e Maria Grazia Roncarolo, hanno trattato con la terapia genica quattro bambini, di cui una araba (Medicina senza frontiere) gravemente malati perché affetti da una rara malattia, sempre ad esito infausto, caratterizzata dalla completa deficienza congenita dei poteri di difesa immunitaria contro le malattie infettive per cui i bambini sono costretti a vivere in una camera sterile per il pericolo di inquinamento da agenti patogeni (Child Immunodeficiency Syndrome). Gli studiosi sono ricorsi all'uso di vettori retrovirali per trasferire i geni curativi nelle cellule staminali emopoietiche che, una volta trasfuse, si sono sviluppate regolarmente, assicurando così la guarigione dalla malattia. Questo metodo apre un nuovo capitolo, quello dei retrovirus disattivati per inserire i geni guaritori nelle cellule "malate" ed è già usato in altri studi in corso. Un analogo esperimento, eseguito presso un centro francese di terapia genica, ha dovuto essere interrotto per la comparsa di due casi di simil-leucemia nei soggetti trattati.
    Un autorevole riconoscimento è arrivato dalla "food and drug administration", l'ente preposto al controllo dei nuovi farmaci e delle nuove tecniche terapeutiche, che ha riconosciuto il metodo italiano come il più idoneo ed efficace nella teparia genica e ne ha autorizzato la diffusione a livello mondiale. La stessa sperimentazione è stata eseguita dal prof. Piermannuccio Mannucci dell'Università statale di Milano che è riuscito ad inserire il gene per la produzione dei fattori antiemofilici VIII e IX nelle cellule staminali coltivate o direttamente del malato stesso, la cui carenza provoca l'emofilia. Finora gli emofiliaci, che in Italia sono più di 5.000 si curavano con la trasfusione periodica dei fattori plasmatici mancanti; ma questa prassi, oltre ad imporre continuo ricorso alla terapia infusionale sostitutiva, in alcuni casi ha provocato infezioni da epatite B e epatite C e da Aids. Il Ministero della Salute in questa triste evenienza ha riconosciuto per i colpiti un equo indennizzo, che purtroppo non risarcirà mai il malato o la famiglia per il danno subìto.

    Terapia genica dei tumori

    si può agire con due meccanismi. Da una parte si può favorire con gli opportuni geni l'apoptosi cioè la distruzione da parte dell'organismo delle cellule neoplastiche, dall'altra si può innestare il gene che regola lo sviluppo armonico dei tessuti bloccando la ploriferazione incontrollata degli elementi che costituiscono le neoplasie (ricombinazione omologa). I geni curativi vengono veicolati ed inseriti nelle cellule bersaglio da particolari vettori retro-virali altamente aggressivi ma resi del tutto innocui, compreso il virus dell'Aids!

    Correzione dei geni che provocano il rigetto

    Un recente studio (2003) dell'Università di Madison (Wisconsin) ha ulteriormente sviluppato il metodo di ricombinazione omologa dei geni e consente di togliere o inserire i geni delle cellule staminali. È possibile quindi, sia inserire uno o più geni al posto di quelli malati, sia modificare quelli la cui funzione si vuole ridurre o eliminare. Così si potrà per esempio intervenire anche sui geni che controllano la reazione di rigetto dopo i trapianti di organo che oggi si previene con l'uso continuo di farmaci mal sopportati (cortisonici, ciclosporina, azatioprina) e si potranno eseguire i trapianti senza dover poi attuare per tutta la vita a terapia immunosoppressiva.

    Medicina rigenerativa o riparatrice

    È possibile l'inserimento di geni curativi direttamente nelle cellule staminali che erano state in precedenza opportunamente condizionate a produrre tessuti altamente differenziati come cervello, midollo spinale, cuore, pancreas, miocardio, favorendo così la rigenerazione dell'organo malato, senza la necessità di eseguire il trapianto sostitutivo (medicina rigenerativa o riparatrice).
    Tutto ciò è reso possibile dal fenomeno della transdifferenziazione studiato dall'immunologo Girolamo Sirchia e dal biologo molecolare di Trieste Edoardo Boncinelli, direttore della scuola internazionale superiore di studi avanzati. I due studiosi hanno dimostrato che in particolari condizioni microambientali le cellule staminali autologhe crioconservate sono in grado di riprodurre tessuti diversi anche molto differenziati, tenendo presente che nell'organismo umano sono presenti 220 tipi di cellule. Queste cellule transdifferenziate si possono utilizzare per riparare organi malati come il cervello ed il cuore e le prime esperienze eseguite in Germania sembrano aver dato esito favorevole. Ma immaginiamo cosa potrebbe succedere se, mediante le cellule staminali, si riuscisse a riattivare le cellule delle isole di Langherans del pancreas ed a liberare i diabetici dalla schiavitù di praticare due o tre iniezioni al giorno di insulina, specie nel diabete giovanile che può colpire anche bambini di pochi anni! Gli esperimenti eseguiti sul topo reso diabetico hanno consentito la guarigione della malattia mediante transfer del gene che codifica la produzione di I.G.F. 1 (Insulin like Growth Factor). Si prevede, entro breve tempo, di passare alla sperimentazione di tale nuovo metodo anche sull'uomo perché finora tutti i tentativi eseguiti di trapiantare i tessuti pancreatici sono risultati vani per la estrema labilità delle isole insulino secernenti.

    CONCLUSIONI

    Dopo questa sintetica carrellata su tutti i possibili sviluppi e le future applicazioni della terapia genica, sorge spontanea una domanda: si tratta di fantascienza o di realtà? Gli studiosi seri dovranno distinguere tra le prospettive di terapie proficue per il bene dell'umanità e le aspirazioni fatue e fuorvianti di alcuni fanatici che propongono la clonazione umana o di programmare il colore azzurro degli occhi di un nascituro! Sarà necessario un grande impegno morale da parte di tutti gli operatori di sperimentazioni in campo bio-medico per privilegiare quelle tecniche che siano di reale vantaggio per lo sviluppo sano ed armonico dell'uomo e siano estensibili anche laddove le condizioni socio-economiche ancora non lo consentono. Una ottimistica conferma a questa auspicabile previsione viene da una informazione che prevede una via italiana, senza compromessi etici, per lo studio e la utilizzazione delle cellule staminali.
    Su un recentissimo numero (febbraio 2003) di una rivista scientifica viene riferito che presso l'Università Cattolica Policlinico Gemelli di Roma è già operativa la Banca delle cellule staminali che vengono prelevate esclusivamente dal cordone ombellicale e dalla placenta umani o dal sangue periferico e dal midollo dei donatori.
    Le cellule dopo il prelievo possono essere preservate e congelate per un periodo di tempo indefinito conservando la loro capacità di autoreplicazione e differenziazione.
    Potranno essere utilizzate per trapianti autologi od allogenici, o addirittura saranno capaci di dare origine a qualsiasi tipo di tessuto sostituendo le cellule danneggiate con nuove cellule sane. Potranno aiutare a curare malattie di grande impatto sociale, quali la leucemia, l'infarto del miocardio, le patologie metaboliche (diabete), le malattie vascolari o degenerative del sistema nervoso centrale e del midollo spinale. In campo ginecologico troveranno applicazione nella cura di alcuni tumori e si sta studiando la possibilità di trapiantare cellule staminali durante la vita prenatale endouterina per correggere alcune malattie congenite come le talassemie (morbo di Cooley) così frequenti nel bacino del Mediterraneo.

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  • Incontro del 10 marzo 2003

    SPIRITUALITÀ CONIUGALE

    Prof.ssa Nadia VACCHIANO
    Ing. Ciro MADDALONI

    10 marzo 2003
    La vita umana si evolve attraverso varie fasi: l'infanzia, l'adolescenza, la maturità e la vecchiaia. Non è possibile però, se non convenzionalmente, dare dei termini per ciascuna di esse: vi sono persone che maturano presto, persone che invecchiano presto, persone che restano perennemente bambini.
    Questo perché l'uomo è costituito da un insieme di corpo e di spirito, e non sempre l'evoluzione dello spirito corrisponde a quella del corpo.
    Sintomi di mancanza di maturità e, quindi, di autentica spiritualità sono:

    • tendenza alla frivolezza, la testa piena di cianfrusaglie da rigattiere, e sempre un rimpianto: magari ...
    • prendere tutto alla leggera: è esemplare la storiella del sempliciotto che, avvertito: "arriva il leone", rispose: "che importa, io sono cacciatore di farfalle";
    • dire con soddisfazione intima: "l'avevo previsto!" quando le cose vanno male, creare un'atmosfera di scontento, non impegnarsi in nulla;
    • in altre parole restare dei bambini.

    Per i sapienti greci la completa formazione dell'uomo, la maturità, avveniva attraverso la conoscenza di se stesso. Anche noi possiamo dire che la ricerca della conoscenza di sé è il fine e la misura della maturità ed, al tempo stesso, la condizione di una vera spiritualità coniugale. L'uomo, persona dotata della capacità di intendere e volere, è capace di controllare quanto appartiene alla sfera delle affettività, superando gli impulsi dell'istinto, le emozioni, le gioie e i dolori; cercando in ogni situazione il lato positivo e quello negativo e studiando come applicare gli opportuni mezzi a sua disposizione per dominare e superare gli eventi.
    La maturità si conquista giorno per giorno esercitando molte virtù umane: la fortezza, la pazienza, la comprensione degli altri, la prudenza, la giustizia, e soprattutto l'amore.
    Nel matrimonio la maturità e la spiritualità coniugale assume caratteristiche particolari: l'unione sacramentale dell'uomo e della donna trasforma i due in un corpo solo ed in due anime indissolubilmente legate.
    La conoscenza di sé diventa la conoscenza dell'altro, la conoscenza di tutte le trasformazioni del carattere che ciascuno induce nell'altro per effetto dell'amore e della buona volontà. Questo processo, che inizia con il fidanzamento, trova la sua piena attuazione nel matrimonio e dura per tutta la vita. Ad un certo momento della vita matrimoniale la grande scoperta: non vi sono più due persone mature ma una coppia matura.
    Molte volte a dare un segnale forte di questa trasformazione sono i figli: quando chiedono prima ad uno e poi all'altro genitore lo stesso permesso, la stessa spiegazione, e dicono sorpresi: " ma questo lo ha già detto papà ! vi siete messi d'accordo...".
    Sapere cosa pensa l'altro, cosa desidera l'altro, chinare insieme le spalle per tirare il medesimo carro, sapere che nell'altro c'è l'aiuto e il conforto nel dolore, l'entusiasmo per progettare insieme, per sognare un avvenire luminoso per il figlioletto nella culla, per gioire nei successi e per stringersi insieme quando le inevitabili difficoltà bussano alla porta.
    È bene dire che la maggior parte delle gioie e delle preoccupazioni nel matrimonio vengono dai figli. Senza questa esperienza che trascende l'egoismo, non si acquista una vera maturità e tanto meno un'autentica spiritualita coniugale.
    Le persone che non hanno temprato il proprio carattere con la profonda responsabilità che deriva dal mettere al mondo ed allevare un figlio, possono supplire in qualche modo a questa carenza solo con un grande dono di sé agli altri: è l'amore che porta alla maturità. Nel matrimonio cristiano l'amore si integra e ­completa con l'Amore, e la coppia trova al suo fianco un Altro/a, che rappresenta il più grande aiuto per crescere nella vita umana e Soprannaturale.

    In breve e schematicamente:

    LA MATURITÀ, CONDIZIONE FONDAMENTALE DI MATURITÀ È VEDERE CHIARO: cioè conoscere in modo obiettivo sé e gli altri.

    OSTACOLI:

    • l'agitazione: la fretta in cui si vive nella vita moderna, che impedisce di riflettere, di rientrare in sé stessi
    • la mania dell'apparenza: (l'esteriorità) per cui la persona si nascon­de dietro al "personaggio"
    • i tossici della vita moderna (l'alcool, il fumo in eccesso, radio/Tv, i ritmi musicali che stordiscono tutte cose che impediscono la cal­ma, anche se danno euforia.

    I - CONDIZIONI PER ACQUISTARE LA MATURITÀ:

    • REALISMO/OBIETTIVITÀ: In ogni cosa, in ogni situazione, persona c'è sempre una parte di bene oltre che di male...(il bicchiere mezzo pieno...)
    • PREVEDERE: vuol dire : PRE -VEDERE, cioè guardare in anticipo, in modo da evitare decisioni affrettate. Affrontare i problemi uno alla volta, con calma...
    • NON AVER FRETTA: non siamo delle macchine: Quindi: RIFLETTERE, mettere ordine nella nostra testa: usare anche l'esperienza degli altri,
    • LASCIARSI CONSIGLIARE: poi decidere noi
    • FARE OGNI TANTO UNA REVISIONE DI VITA ... come fa il pittore che mette a fuoco, da una certa distanza la sua pittura ... come fa il medico col paziente
    • MATURITÀ VUOL DIRE LIBERTÀ

    Essere adulto vuol dire essere libero, saper scegliere liberamente, saper prendere decisioni.
    Molti credono di essere liberi, e invece sono soltanto dei conformisti: credono di essere liberi, e intanto hanno molti legami nel cuore, nello spirito, le abitudini inveterate, i modi di fare difettosi ecc.

    II - OSTACOLI ALLA LIBERTÀ

    • LA PUBBLICITÀ, che opera una pressione psicologica con gli slogans, le mode, le promesse
    • LE NOSTRE PAURE: che ci paralizzano. Avviene ad ogni eta' (infanzia, adolescenza, età adulta, vecchiaia. Le paure sono normali, ma l'adulto non si tira indietro, le supera.
    • CAPRICCI/DIFETTI/ISTINTI (VIZI). Se si cede ai capricci non si è grandi, se si da' spazio ai vizi (difetti ripetuti ...) non si è più liberi, c'è qualcun altro che ci domina dentro ... Non si è più padroni di sé...
    • LE SCHIAVITÙ DEL PECCATO non tanto come parentesi, ma come "abitudine", da cui è difficile distaccarsi (es. droga).

    III - STILE DI VITA LIBERA

    • UNA SCALA DI VALORI da stabilire tra tutto cio' che è dentro e fuori di noi (fede, onestà, lavoro, divertimento, bellezza fisica, denaro ecc.
    • CAPACITÀ DI AUTODECISIONE: non si aspetta che siano gli altri a fare cio' che dobbiamo fare noi, anche nelle cose semplici di tutti i giorni (la casa, le spese, gli studi...
    • RENDERSI INDIPENDENTE senza cercare di scimmiottare gli altri o avere eccessive preoccupazioni di cio' che gli altri possano dire
    • IMPEGNARSI: nel lavoro, nella vita affettiva, nelle fede, nelle amicizie: Questo vuol dire che si devono superare gli automatismi, le abitudini, le tradizioni, le osservanze che restano alla periferia della persona, e non vanno alla radice delle sue scelte.

    IV - MATURITÀ È RESPONSABILITÀ

    Un adulto ce l'ha nel sangue il senso di responsabilità: Un adulto dice di sì a tutte le esigenze che la propria vita comporta e dice CI PENSO IO (I CARE).

    V - NEMICI DELLA RESPONSABILITÀ

    • Lo scoraggiamento che fa dire: io non ci riesco, io non sono buono a nulla, non ce la faccio, questo è difficile...
    • La leggerezza: di chi si entusiasma di tutto, ma non conclude mai nulla, perché non costruisce con pazienza.
    • Il disfattismo: di chi pensa sempre in modo negativo per sé e per gli altri, di chi ha il complesso del fallimento, infatti un niente lo abbatte, lo butta giù...(sono proprio una frana, non c'è nulla da fare, sono sfortunato).
    • Infantilismo: vivere cioè con la nostalgia dell'infanzia felice (quando la mamma faceva tutto lei sarebbe troppo comodo ...

    VI - AIUTI PER LA RESPONSABILITÀ

    • Coltivare il senso di responsabilità, infatti esso si sviluppa con l'esercizio. Niente di ciò che si possiede è perfetto (il carattere, la salute, le qualità dell'amore, le competenze professionali). Noi dobbiamo essere responsabili della sposa(o), della casa, dei figli, della felicità degli altri ecc. Essere adulti vuol dire accorgersi dell'inquietudine degli altri e perciò guardare più in là del proprio piccolo mondo.
    • L'adulto misura i propri limiti e le difficoltà del compito da affrontare, accetta le situazioni concrete, senza sognare situazioni diverse ...
    • Addossarsi un peso alla volta. La vita, infatti, viene a noi un giorni alla volta... un'ora alla volta. Perciò si deve lavorare con calma e perseveranza e fare un dovere alla volta, con un certo sforzo di interiorità.
    • Costruire con ottimismo. Infatti tutte le situazioni, anche difficili, hanno una via d'uscita. Pertanto si deve avere fiducia nella vita nonostante tutto. Il cristiano, inoltre, ha radici più profonde per il suo ottimismo, poiché si sente amato da Dio, spinto a riamarlo, investito da una missione verso i propri fratelli.

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